Updated : 16.09.2004

ATR-x

(information provided by Mr. R. Gibbons and translated by us)

Introductie Bloedarmoede Spijsverteringssysteem Erfelijkheid
Wat is een syndroom? Afwijkingen Geslachtsorgaan Groei Welke testen zijn beschikbaar?
De kenmerken Afwijkingen aan het skelet Gedrag Onderzoek in Oxford
Ontwikkelingsachterstand Hart problemen Epileptische aanvallen Kenmerken tabel
Kenmerken in het gezicht Nier problemen Levensverwachting

Introductie

X-linked  alpha thalassaemia/mental retardation syndrome, of het ATR-X syndroom in het kort, is een van de vele genetische afwijkingen die een ontwikkelingsachterstand veroorzaakt.  Het is de bedoeling in het onderstaande een beschrijving te geven over wat er bekend is over dit syndroom, het erfelijkheidspatroon en de gevolgen voor de familie.  Het ATR-X syndroom wordt sinds enkele jaren als zodanig herkent, en de kennis hierover is continu aan het toenemen en niets is, op dit moment, als definitief te beschouwen. Elk ATR-X kind is anders en wat waar is voor het ene kind hoeft niet te gelden voor het andere. Top

 Wat is een syndroom?

Een syndroom is een aandoening met  een constellatie of klaarblijkelijk ongerelateerde kenmerken, zoals bijvoorbeeld in een specifiek syndroom waar een kind uiterlijke afwijkingen heeft gepaard gaande met hart problemen.  Anders dan onafhankelijk optreden, is het bekent dat de kenmerken een gemeenschappelijke oorzaak hebben.  Het is bekent dat in vele gevallen de gemeenschappelijke oorzaak genetisch bepaalt is,  dat kan zijn ontbreken of beschadigd van de erfelijke instructies (genen) wat de blauwdruk is voor normale ontwikkeling. 

Syndroom zijn herkenbaar door specifieke combinaties van klinische kenmerken. De kenmerken zelf zijn bijzonder uniek bij een specifiek syndroom en kunnen voorkomen in vele verschillende syndromen. Sommige van deze kenmerken zijn duidelijk afwijkend terwijl, zoals bijvoorbeeld kromme vingers en vaak aangeduid als 'soft signs', vallen binnen het spectrum van normale ontwikkeling.  Het vaststellen van een syndroom is moeilijk en een mate vertrouwen in een specifiek diagnosis kan variŽren.  In sommige gevallen  kan men ondersteuning krijgen door het uitvoeren van laboratorium onderzoek.Top

De kenmerken

Er zijn 3 voornaamste kenmerken van het ATR-X syndroom: Ontwikkelingsachterstand; de karakteristieke gezichtskenmerken en een ongewone vorm van bloedarmoede bekend als alpha thalassaemia.  Andere kenmerken zoals abnormale ontwikkeling van de genitaliŽn kunnen evenzo aanwezig zijn en deze zijn onderstaand besproken. De bloedarmoede kan worden aangetoond door een specifiek bloedtest die de basis vormt van het laboratorium onderzoek.  Tabel 1 toont de veelvuldigheid waarin deze kenmerken voorkomen binnen het ATR-X syndroom. De tabel, evenwel, geeft geen indicatie in hoeverre deze kenmerken aanwezig moeten zijn. Het moet genoemd worden dat soms de voornaamste kenmerken ontbreken Top

Ontwikkelingsachterstand

Van de 100 ATR-X kinderen die bekend zijn heeft de meerderheid (97%) een ernstige ontwikkelingsachterstand. 

Bij de geboorte zijn de kinderen normaal slap en wordt het in de eerste 6-9 maanden duidelijk dat de ontwikkeling van de baby achterblijft.  De "motorische mijlpalen", zoals zitten zonder steun, zijn verlaat.  Sommige kruipen nooit en diegene die dit uiteindelijk wel doen zullen pas laat gaan lopen. De meeste blijven in hun luiers alhoewel er incidenteel, met training, een bepaalde controle over de darmen en blaas bereikt wordt. Veel kinderen zullen leren drinken uit een beker en  kunnen eten met een lepel of door vingervoeding.

Normaliter gaan de kinderen niet praten echter sommige leren een paar woorden en een beperkte repertoire van de Mankato gebaren.  Het bevattingsvermogen van de kinderen is ook aangetast. Sommige blijven beperkt tot het herkennen van de gezin (familie) en bewust van hun omgeving en kunnen van streek raken door een verandering in de dagelijkse routine. Andere begrijpen meer, zoals het leren waar de koekjes- trommel staat, leren om de TV aan te zetten en het  op volgen van simpele opdrachten.  De jongens kunnen voor jaren nieuwe vaardigheden aanleren. Hoewel een lichamelijke ziekte de kinderen een terugslag kan geven is het niet normaal dat de ontwikkeling achteruit gaat of dat men vaardigheden verliest. 

Sinds kort werden alle ATR-X kinderen gerangschikt in de groep van ernstig achterstand in de ontwikkeling.  Echter de laatste ervaringen met een familie toont aan dat minder ernstig achterstand bestaat. In deze ene familie met 4 neven met het ATR-X syndroom heeft een (1) jongen een ernstig ontwikkelingsachterstand, terwijl een (1) een matige en de andere twee een beperkte ontwikkelingsachterstand hebben.  De laatste twee praten met zinnen en hebben een mate van zelfstandigheid bereikt. Het is niet duidelijk in hoeverre deze familie uniek is of dat het spectrum van ernstigheid in het ATR-X syndroom breder is dan vooralsnog werd aangenomen.   Top

Kenmerken in het gezicht 

Veel syndromen, zoals bijvoorbeeld dat van Down, zijn herkenbaar aan de uiterlijke kenmerken in het gezicht.  Dit geldt evenzo voor het ATR-X syndroom, echter zijn deze karakteristieke uiterlijke kenmerken eenvoudiger te herkennen op jonge leeftijd.  De hoofdomvang is vaak klein (microcephaly), een groter ruimte tussen de beide ogen, de neusbrug is breed en plat, de neus zelf is klein, driehoekvorming en opgericht aan het einde (wipneusje).  De bovenlip is smal terwijl de onderlip voller is. Top

Bloedarmoede -  alpha thalassaemia

Hemoglobine is het molecule dat het zuurstof transporteert in het bloed en zit in het rode bloedlichaam. Als het niveau van de hemoglobine verlaagd is bij een patiŽnt wordt dit bloedarmoede genoemd. Als het niveau erg laag is dan zal de patiŽnt er "anemisch" uitzien, de huid en vooral de lippen, oogleden en de tong zullen erg bleek zijn.  Bij het ATR-x syndroom is normaliter de verlaging van de hemoglobine niet erg groot en alleen zichtbaar zijn bij een bloedonderzoek.

Er zijn vele oorzaken van bloedarmoede echter bij het ATR-x syndroom wordt het veroorzaakt door het te weinig aanmaken van een van de eiwitten,  a-globine, deze maakt hemoglobine.  Deze vorm van bloedarmoede  wordt alpha thalassaemia genoemd.  De term 'thalassaemia' komt uit het Grieks en betekent 'zee'. Het heeft deze naam te danken aan het feit dat dit type bloedarmoede gangbaar is rond de Middellandse Zee.  Ofschoon de bloedarmoede bij het ATR-x dezelfde naam draagt heeft het verder weinig overeenstemming met de Middellandse Zee variatie. Dit zal verderop besproken worden.

Alpha Thalassaemia kan worden gediagnosticeerd met behulp van een eenvoudige bloedtest.  Een druppel bloed wordt vermengd met een blauwe kleurstof en laat men voor enkele uren 'broeden'.  Een druppel van dit bloed wordt dan op een plaatje gestreken en onder een microscope bestudeerd. Als alpha thalassaemia aanwezig is dan zullen sommige rode bloedlichaampjes, in plaats van een egale blauwe kleur, zichtbaar zijn met allemaal blauwe stippen (hemoglobine H insluitingen).  Hemoglobine is normaal gemaakt van 2 eiwitten,  a-globine en  b-globine. Bij  alpha thalassaemia is er minder a-globine aanwezig en daardoor een relatieve toename van b-globine.  Enkele van deze overgebleven b-globine zijn een combinatie met zichzelf aangegaan en vormen een abnormaal eiwit namelijk hemoglobine H. Deze maken de blauwe stippen wanneer de cellen 'gekleurd' worden. .

Het is een snelle en bruikbare test, maar zoals bij zoveel medische testen is het niet 'foolproof'. Als de insluitingen talrijk zijn dan is de test bijna zeker positief en het is aannemelijk dat de diagnose van het ATR-x correct is.  Soms worden ongewone cellen met insluitingen aangetroffen bij normale individuen en daardoor kan er bij alleen maar enkele cellen met insluitingen bij een patiŽnt niet gezegd worden dat er werkelijk ATR-x aanwezig is. Wanneer er geen insluitingen zijn is het minder waarschijnlijk dat ATR-x de juiste diagnose is. Echter het sluit het ATR-x niet uit, omdat er sommige gevallen bekend zijn waar bij genetisch onderzoek het ATR-x is aangetoond zonder dat er hemoglobine H insluitingen aanwezig waren.

Ervaring leert dat de bloedarmoede zelf normaliter erg mild is en het geen enkel probleem oplevert en daardoor ook geen behandeling vereist. In het bijzonder, het heeft geen zin om extra ijzer te nemen. Top

Andere kenmerken:  

Afwijkingen aan het geslachtsorgaan

Deze variŽren enorm.  Aan de zwakste kant van het spectrum zijn de testikels niet ingedaald.  De penis kan klein zijn en het scrotum is slecht ontwikkeld. In enkele gevallen komt "hypospadie" voor, wanneer de uitmonding van de urinebuis niet aan het einde van de penis maar lager uit komt. Bij enkele kinderen is het uiterlijk van de genitaliŽn zodanig dat het geslacht van het kind onduidelijk is of  zelfs vrouwelijk blijken te zijn. De kinderen hebben dan geen baarmoeder of eierstokken maar kleine slecht gevormde testis kunnen worden gevonden met behulp van een kijkoperatie. De ontwikkeling van de genitaliŽn hangt af van de aanwezigheid van de mannelijke geslachtshormonen die in principe worden gemaakt door de testikels. De ontwikkelingsproblemen van de genitaliŽn die zich bij het ATR-x syndroom openbaren worden waarschijnlijk veroorzaakt door onvoldoende aantal mannelijke geslachtshormonen en dit zou ook de reden kunnen zijn dat sommige kinderen niet op normale wijze door de puberteit heen komen.  Paradoxaal is dat echter bij sommige kinderen reeds schaars schaamhaar aanwezig kan is in vroege kinderjaren en de oorzaak van dit is onduidelijk. Top

 

Afwijkingen aan het skelet.

Deze zijn erg verschillend en kunnen zichtbaar worden naarmate de kinderen groeien.  Incidenteel kan een kind geboren worden met een klompvoetje. Gewrichten kunnen ,vooral bij de vingers, in een vaste gebogen positie gaan staan. Tijdens het ouder worden kan de ruggengraat gaan verkrommen en dit dient in de gaten gehouden te worden. Top

Hart problemen

Enkele kinderen worden geboren met hart afwijkingen. Dit kan gaan om gaten tussen de hartkamers of afwijkingen aan de hartkleppen. Operatief ingrijpen kan in sommige gevallen noodzakelijk zijn. Top

Nier problemen

Deze komen niet veel voor maar worden incidenteel aangetroffen. Dit kan leiden tot een groter vatbaarheid voor  urineweginfecties. Top

Spijsverteringssysteem

In het begin kan het voeden een probleem zijn door de beperkte aanwezigheid van het zuigreflex. Het regelmatig teruggeven van voeding of overgeven komt veelvuldig voor en zal vaak verbeteren naarmate het kind ouder wordt. Het slikken is nogal ongecoŲrdineerd bij het ATR-x syndroom Ė enkele kinderen vertonen een duidelijk tegenzin om het eten door te slikken en verslikken zich regelmatig. Het overvloedig kwijlen en het vele boeren ,wat zo kenmerkend is, kan waarschijnlijk ook in verband gebracht worden met het ongecontroleerd slikken. …ťn a twee gevallen zijn bekend waarbij de darm ďin stakingĒ is gegaan doordat de normale samentrekking van de darm die de voeding naar beneden brengt in de darm weg bleef. Bijna alle kinderen lijden aan een vorm van constipatie.

Sondevoeding ( via een buisje de voeding rechtstreeks in de maag brengen) kan nodig zijn in de eerste maanden. Wanneer de problemen met het voeden tijdens de kindertijd aanhouden  zou er voedingbuisje via de buikwand naar de maag kunnen worden aangebracht. (feeding gastrostomy). 

In ťťn Š twee gevallen de afvoerbuisjes van de speeksel klieren zijn verder naar achteren in de mond verplaats om kwijlen te verminderen. In andere geval heft men geprobeerd met medicijnen de productie van het speeksel te verminderen, maar het verminderd ook de spier samentrekking van de darm waarvoor de jongens erg gevoelig voor zijn. Top

Groei

De meeste jongens zijn klein van postuur en de groei loopt constant achter op hun leeftijdgenoten.  Er zijn gevallen bekend waarbij de groei tijdens de kindertijd normaal verloopt maar dat er een achterstand ontstaat tussen hun 10 de en 15de jaar. Top

 Gedrag

In het algemeen hebben de kinderen een vrolijk karakter en houden van knuffelen. Ze houden van aandacht en spelen graag met lawaaierige spelletjes, stoeien, spelen met water en muziek speelgoed. Normaal komen ze ís avonds goed  tot rust en vallen zonder problemen in slaap. Door twee ouderparen zijn aanvallen van lachbuien of huilbuien zonder een duidelijk aanleiding gemeld. Alsmede wordt er melding gemaakt van repeterend gedrag. Top

 

Epileptische aanvallen

Ongeveer eenderde van de jongens heeft last van epileptisch aanvallen. In de regel kunnen ze goed worden behandeld met medicijnen. Kinderen die last van aanvallen had toen ze nog erg jong waren lijken er overheen te groeien.Top

Levensverwachting

Omdat het syndroom nog niet lange tijd als zodanig wordt herkent is de groep van jongens met het ATR-x syndroom te klein om hier een duidelijk beeld van te hebben. Enkele volwassen zijn gezond tot in hun dertigste. Er is geen informatie bekend over overleden jongens en hun doodsoorzaak. Een hoeveelheid kinderen overlijden voor hun 5de jaar. Longontsteking is een regelmatig voorkomende oorzaak in deze gevallen. Herhaaldelijke infecties van de luchtwegen vinden hun oorzaak vaak door het vele overgeven en het verslikken in de voeding.  Top

 

Erfelijkheid

De gen die wordt geassocieerd met het ATR-x syndroom ligt op de X chromosoom. Mannen hebben maar ťťn X chromosoom en deze hebben ze altijd gekregen van de moeder. Vrouwen hebben twee X chromosomen en daardoor twee kopieŽn van het ATR-x gen. Als zij draagsters zijn en ťťn beschadigd kopie hebben compenseert de onbeschadigde gen alles.  Dit verklaard waarom vrouwen die draagster zijn er geen nadelige gevolgen van ondervind.

Wanneer draagsters kinderen krijgen hebben ze 50% kans om de aangetaste gen door te geven. Wanneer een man de aangetaste gen erft zal hij het ATR-x syndroom hebben; wanneer een vrouw de aangetaste gen erft zal ze draagster worden net als haar moeder.

Wanneer een draagster de onbeschadigde gen door geeft zal de zoon niet het syndroom krijgen en de dochter zal geen draagster worden. Het risico dat de draagster de gen doorgeeft is bij elke zwangerschap hetzelfde en het resultaat is net zo willekeurig als het tossen van een munt.

ATR-x, gelijk als vele andere genetische afwijkingen,  zit in de familie of ontstaat spontaan. Wanneer een moeder een kind heeft met het ATR-x syndroom zijn er twee mogelijkheden; ze kan draagster zijn van de gen of anders de beschadiging van de gen is ontstaan in de kiem of ontwikkeling van de embryo en dan is de moeder geen draagster. In het eerste geval kunnen ook andere vrouwelijk familieleden draagster zijn van het ATR-x chromosoom in het tweede geval zal dit niet aan de orde zijn.Top

 

Welke testen zijn beschikbaar?

De standaard procedure is om te identificeren wat ten grondslag ligt aan de genetische afwijking en dit te zoeken onder de vrouwelijke familieleden. Helaas neemt dit ontzetten veel tijd bij een nieuwe geval Ė het is hetzelfde als een spel in de hooiberg zoeken.

Wanneer het bekend is dat de gen is doorgegeven in de familie kunnen we gebruik maken van DNA-markers die dicht bij het gen liggen om de beschadigde gen op te sporen. In kleine families en vooral wanneer er alleen maar ťťn jongen met een afwijking in de familie is zal deze techniek minder handig zijn omdat er niet van uitgegaan wordt dat er mogelijk ook een spontane mutatie geweest kan zijn. Het is belangrijk een en ander met een klinisch geneticus te bespreken vooral de familie aangelegenheden en de beschikbare testen die passende kunnen zijn.

Voor ouders die prenataal onderzoek wensen is dit mogelijk maar dient voor advies een klinisch geneticus te raadplegen. Deze testen kunnen vanaf de 11de  week zwangerschap worden uitgevoerd. Een stukje van de placenta, die gemaakt wordt door de foetus, wordt verkregen door een vruchtwaterpunctie. Dit kan onder locale narcose plaatsvinden. Het laboratorium onderzoek neemt ongeveer twee week in beslag.  In eerste instantie wordt het geslacht van de baby onderzocht. Wanneer het een meisje is zal er geen verder onderzoek plaatsvinden. Wanneer het een jongen is zal men kijken of het de beschadigde ATR-x gen heeft.Top

 

Onderzoekwerk in Oxford

In Great Britain vind er ATR-x onderzoek plaats in de laboratoriums van Doug Higgs en Richard Gibbons. Higgs en Gibbons werken nu reeds 9 jaar samen in dit onderzoek. Het onderzoeksteam, dat nu reeds zeven man sterk is, hebben zich bezig gehouden met het beschrijven van de klinische kenmerken, identificeren van de betrokken gen en de mate van afwijkingen gevonden bij de personen.  

Op dit moment wordt de focus van het onderzoek op de volgende gebieden gericht:

-                  Hoe algemeen komt het ATR-x voor.

-                  Hoe groot is de variatie waarin het ATR-x zich manifesteert

-                  Ontwikkelen van een nieuwe diagnostische testmethode

-                  Vaststelen van de functie van het ATR-x gen en welke invloed het heeft op andere genen.

-                  Hoe de klinische kenmerken ontstaan

  Top

 

 

Samenvatting van de meest voorkomende klinische kenmerken die zich bij het ATR-x syndroom manifesteren.

Tabel 1  

 Klinisch kenmerk

                       

totaal

%

Kaay

aantal

van de

Ernstige Verstandelijk Gehandicapt

108

110

98%

Normaal geboorte gewicht

65

72

90%

Neonatal hypotonia

59

68

87%

 

Epileptisch aanvallen

36

104

35%

Karakteristiek uiterlijk

86

96

90%

Klein hoofdje                       

67

88

76%

 

Afwijkingen aan de geslachtsdelen

83

94

88%

Afwijkingen van het skelet

83

91

91%

Hart aandoeningen             

21

98

21%

 

Afwijkingen a/d nieren en urinewegen

16

98

16%

Klein postuur

51

74

69%

Maag dysmotility     

66

86

77%

  Top